Seine Forschungen reichen von allgemeiner Literatur zu Byzanz bis hin zu speziellen Forschungsfragen. Er zeigt in mehreren Monografien, Aufsätzen und Artikeln eine große Bandbreite, die von spätantiken Plastiken bis zu spätbyzantinischen Malereien reicht. Besonders wichtig ist das von ihm begründete Reallexikon zur byzantinischen Kunst (RBK), das bis heute weitergeführt wird.

Klaus Wessel begann sein Studium der Evangelischen Theologie und Christlichen Archäologie sowie Kunstgeschichte 1934 an der Humboldt Universität in Berlin. 1939 erlangte er sein theologisches Examen und mit dem Titel „Ägyptische Elfenbeinschnitzereien des 6. Jahrhunderts“ bestand er 1943 das theologische Lizenziat. Von Juli 1946 bis Dezember 1949 war er wissenschaftlicher Assistent an der Theologischen Fakultät in Berlin. Im August 1948 erfolgte seine Habilitation und bereits im September erhielt er einen Lehrauftrag in Kirchengeschichte und der Christlichen Archäologie . Im Dezember 1948 promovierte er schließlich im Fach Kunstgeschichte zu den Tafeln der Holztür von Santa Sabina zu Rom. 1950 begann er neben seiner Arbeit als Dozent mit der Bearbeitung der Sammlung in den Staatlichen Museen zu Berlin. Bis 1952 war er dort als Kustos tätig und übernahm dann bis 1958 die Position des Direktors der Frühchristlich-byzantinischen Sammlung. Im Herbst 1951 vertrat er den Lehrstuhl der Theologischen Fakultät der Universität Greifswald und wurde dort im Oktober 1952 Professor mit Lehrauftrag für Kirchengeschichte. Als Direktor des „Viktor-Schulze-Instituts“ in Greifswald war er 1953 tätig. An der Universität in Greifswald erfolgte nach mehreren Jahren der Lehrtätigkeit im September 1958 der Ruf als Lehrstuhlprofessor. Ab November 1959 lehrte er als Privatdozent an der LMU in München und wurde dort im Mai 1960 zum außerplanmäßigen Professor für Frühchristliche und Byzantinische Kunstgeschichte berufen. Prof. Klaus Wessel wurde 1981 in München emeritiert und vertarb nur sechs Jahre später am 5. Dezember 1987.